扫描电镜技术在纳米复合水凝胶药物递送研究中的应用
纳米材料根据制备原材料的不同,大致可以分为三类：聚合物纳米材料、无机纳米粒子、脂质为基础的纳米材料1。聚合物纳米材料可分为：聚合物囊泡、树枝状大分子、聚合物胶束、聚合物纳米球等。无机纳米粒子主要是无机材料设计合成的纳米粒子，例如：二氧化硅纳米粒子、量子点、氧化铁纳米材料、金纳米粒子等。脂质为基础的纳米材料主要是脂质体和乳化法形成的脂纳米颗粒等。
图1 纳米材料分类
纳米复合水凝胶是将纳米尺寸的粒子分散在水凝胶中形成的复合材料。它不仅保持了纳米材料本身的功能特性，还将纳米材料的刚性，尺寸稳定性和热稳定性与水凝胶的软湿性能相结合，从而明显改善了水凝胶的物理机械性能和热稳定性。近年来，纳米复合水凝胶被广泛研究应用在药物递送、免疫调节、生物解毒和组织工程等很多方面2，本文主要介绍扫描电镜技术在纳米复合水凝胶药物递送研究中的应用。
图2 纳米复合水凝胶应用示意图
新鲜制备好的纳米复合水凝胶在使用扫描电镜观察之前还需经过冷冻干燥、粘样、镀膜处理。
镀膜：在水凝胶的表面进行喷金处理，改善水凝胶的导电性，提高二次电子的产额，改善图片成像质量，并增加水凝胶的机械强度。
介孔硅纳米水凝
胶肿瘤靶向
图3 基于纳米复合水凝胶系统靶向递送药物到肿瘤组织的示意图
介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）由于其表面积大，孔结构明确、孔径大小可调，且具有良好的生物相容性和表面易功能化，被认为是抗癌药物递送的理想载体。本研究开发出一种金纳米双锥体（AuNBs）偶联MSNs的透明质酸(HA)水凝胶，用于癌症治疗的药物持续递送。由于MSNs上的透明质酸与肿瘤细胞上过表达的CD44抗原具有特异性亲和力，使得MSNs能够选择性地附着在肿瘤细胞上。
图4 透射电镜图
通过透射电镜对纳米复合水凝胶进行观察，图4a是AuNBs，两个之间的距离约为45 nm，基长约为22 nm。图4b是进行硅涂层后的MSNs-AuNBs，以一个AuNB为核心，具有明显的多孔结构，平均厚度约为20nm。图4c是HA-MSNs-AuNBs，偶氮苯和α-环糊精功能化透明质酸的引入明显改变了MSNs-AuNBs的大小，从60nm变为150nm左右。同时HA覆盖后，HA壳可以有效阻断HA-MSNs-AuNBs的孔隙，阻止药物的过早释放。
图5 负载阿霉素的HA-MSNs-AuNBs纳米复合水凝胶扫描电镜图
研究人员选择阿霉素作为模型药物，评估HA-MSN-AuNBs的载药量和控释行为。将纳米复合水凝胶进行冷冻干燥后喷金制样，扫描电镜观察发现MSNs-AuNBs纳米颗粒和阿霉素在水凝胶结构中均匀分布（如图5），荧光显微镜观察与扫描电镜结果一致，即HA-MSNs-AuNBs纳米复合水凝胶负载阿霉素模型构建成功。
HA-MSNs-AuNBs纳米复合水凝胶利用α-环糊精和偶氮苯之间的热相互作用，以及金纳米颗粒的光热特性，在近红外辐射下原位自组装成水凝胶。凝胶化后，载药(阿霉素)的MSNs载体被包裹在水凝胶的HA网络中，而由于肿瘤组织周围透明质酸酶(HAase)的上调，水凝胶中的HA进一步降解，将导致MSNs从水凝胶中释放，然后被肿瘤细胞吸收并将药物运送到细胞核。该载药系统能够在肿瘤组织内部和周围提供一个具有丰富抗癌药物的微环境，作用时间足够长，能有效的防止疾病复发，为临床肿瘤的治疗提供了可行性思路。
含平板霉素的纳米水凝胶
治疗耐甲氧西林金葡球菌感染
图6 NP-gel（PTM）的结构和抗局部MRSA感染示意图
皮肤和软组织感染需要有效和持续的局部给药。平板霉素（PTM）是一种天然的靶向细菌脂肪酸合成酶的先导药物，在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染方面具有巨大的潜力。本研究制备了一种含有聚酰胺-胺型(PAMAM)/PTM纳米颗粒的聚丙烯酰胺水凝胶(NP-gel(PTM))，用于PTM的控释达到治疗局部MRSA感染的效果。
图7 D：透射电镜下PAMAM/PTM纳米颗粒的形貌；E：NP-gel(PTM)的扫描电镜图
NP-gel（PTM）在制备和表征中，透射电镜观察PAMAM/PTM纳米颗粒的形状为圆形，扫描电镜观察PAMAM/PTM纳米颗粒在冻干水凝胶中分布均匀，且粒径与透射电镜观察结果一致。
含环丙沙星聚合物纳米水凝胶
局部抗菌药物递送
图8 生物粘附性纳米凝胶系统的示意图（DMA为粘合剂）
本研究制备了一种生物粘附性凝胶系统(NP-gel)，用于增强抗菌药物的局部给药。该纳米复合水凝胶系统是将一种抗生素环丙沙星装入由聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制成的聚合物纳米颗粒中，然后再嵌入3D水凝胶网络中，从而使局部抗菌药物可以有效地粘附到组织表面，增强药物的释药能力。
图9 H：新鲜制备和冻干的NP-gel样品；I：NP-gel的扫描电镜图
将NP-gel样品进行冷冻干燥处理，样品呈白色网状结构，喷金制样后通过扫描电镜观察发现，NP-gel样品表现为典型的多孔海绵状结构，并且孔隙大小不规则，在更高的放大倍率下，可以观察到水凝胶网络中嵌入的纳米颗粒，直径约为150 nm。
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